|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Трансплантационный и специфический противоопухолевый иммунитет в ретроспективе: новые модели, основанные на трансгенезе цепей Т-клеточного рецепторастатья
- Авторы: Казанский Д.Б., Силаева Ю.Ю., Калинина А.А., Замкова М.А., Хромых Л.М., Персиянцева Н.А., Джолохава Л.Х.
- Журнал: Advances in Molecular Oncology
- Том: 3
- Номер: 1
- Год издания: 2016
- Первая страница: 14
- Последняя страница: 27
- Аннотация: Открытия экспериментальной онкологии начала прошлого века и достижения генетики тканевой совместимости привели к раз- делению и последующему независимому развитию иммунологии тканевой совместимости и онкоиммунологии. Вместе с тем цент- ральные достижения обеих дисциплин основываются на едином феномене взаимодействия Т-клеточного рецептора (Т-cell receptor, TCR) с молекулами главного комплекса гистосовместимости. В настоящем обзоре мы описываем историю становления идей, достижения и уникальный опыт, полученный сотрудниками лаборатории механизмов регуляции иммунитета НИИ канцероге- неза РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Этот опыт свидетельствует о том, что репертуар TCR и особенности их структуры критически влияют на эффективность иммунологической защиты организма, включая иммунологический надзор над возникновением и ростом клонов злокачественных клеток. Одним из возможных путей направленного воздействия на репертуар Т-лимфоцитов является трансгенез индивидуальных цепей TCR на уровне зиготы. Функциональные последствия такого трансгенеза различны в связи с тем, что экспрессия α- и β-цепей в разной степени подчинена правилам аллельного исключения. Экспрессия α-цепей ими не контро- лируется и поэтому приводит к расширению репертуара TCR. Экспрессия β-цепей строго подчинена правилам аллельного исклю- чения, в связи с чем экспрессия трансгена β-цепи приводит к образованию репертуара рецепторов, в подавляющем большинстве которых присутствует трансгенная β-цепь, сужающая разнообразие репертуара. Ранее нами были клонированы гены β- и α-цепей TCR-клеток памяти CD8+, специфичных к молекуле главного комплекса гистосовместимости H-2Kb. В результате их внесения в геном оплодотворенной яйцеклетки нами были получены трансгенные линии животных, которые можно использовать для мо- делирования взаимодействий опухолевых клеток с иммунной системой опухоленосителя. Мыши линии B10. D2 (R101) в норме отторгают клетки лимфомы EL4 в течение 12-14 дней, несмотря на то, что трансплантационные различия клеток опухоли и клеток хозяина представлены единственной молекулой гистосовместимости H-2Kb. В отличие от них животные, несущие трансгены β-цепи, имеют ослабленный иммунитет к клеткам опухоли, который приводит к их длительной персистенции в ор- ганизме, сопровождающейся прогрессией, необратимой утратой опухолевыми клетками молекулы H-2Kb и гибелью животных через 2-3 мес после трансплантации им опухолевых клеток. В этой модели удается проследить все 3 фазы взаимодействия опухоли с иммунной системой опухоленосителя - элиминацию, равновесие и ускользание, в ходе которых опухолевые клетки под давлением иммунной системы реципиента утрачивают экспрессию молекулы H-2Kb и в итоге убивают опухоленосителя. Трансгены α-цепи, напротив, ускоренно отторгают опухолевые клетки в течение 3-6 дней с динамикой вторичного иммунного ответа. В отторжение этого типа вовлечены интраэпителиальные Т-лимфоциты, обладающие свойствами резидентных клеток памяти, - неспособностью к рециркуляции, экспрессией интегрина CD103, раннего активационного антигена CD69 и промежу- точным уровнем экспрессии Т-клеточных маркеров CD3 и CD8. Способность этих клеток локализоваться в тканях и быстро уничтожать опухолевые клетки делают эту субпопуляцию наиболее вероятным носителем функций иммунологического надзора.
- Добавил в систему: Казанский Дмитрий Борисович