Фактор инактивации фермента простагландин-H-синтазы в открытых системах синтеза простагландинов

Кривошей, А.В.; Вржещ, П.В.

Авторы: Кривошей А.В., Вржещ П.В.
Сборник: Труды 64-й Всероссийской научной конференции МФТИ. 29 ноября – 03 декабря 2021 года. Биологическая и медицинская физика
Год издания: 2021
Место издания: ООО "ЮМС Групп", г. Москва, ул. Фридриха Энгельса, д. 75 стр. 21 Москва–Долгопрудный–Жуковский
Первая страница: 185
Последняя страница: 186
Аннотация: Исследования биологических свойств ферментов обычно проводятся in vitro в закрытых реакционных системах. Однако человеческий организм - это открытая система, в которой постоянно происходят синтез и деградация фермента, а приток субстрата и уровень ингибитора могут регулироваться различными внешними факторами. Данные, полученные in vitro, могут не соотноситься со свойствами систем in vivo.Мы рассматривали кинетическое поведение ферментных систем организма на примере простагландин-H-синтазы (PGHS; К.Ф. 1.14.99.1), которая является центральным звеном синтеза простагландинов - медиаторов воспаления. Ингибиторы циклооксигеназной реакции, катализируемой ферментом, являются основой многих фармацевтических препаратов. В процессе реакции PGHS подвергается необратимой инактивации.Ранее нами было показано, что в открытой системе ферментативного синтеза простагландина присутствие обратимого ингибитора индометацина приводит к ряду парадоксальных явлений, в том числе к временному повышению уровня простагландина по сравнению с контролем без ингибитора. В настоящей работе показано, что в открытых системах инактивация фермента в процессе реакции приводит к наличию специфических двухфазных ответов на возмущения: после резкого повышения концентрации субстрата (арахидоновой кислоты) уровень простагландина резко повышается и затем уменьшается до нового стационарного уровня, а добавление ингибитора приводит к уменьшению уровня простагландина, за которым происходит его увеличение до установления нового стационарного значения. В отсутствие инактивации фермента в процессе реакции эти ответы однофазные – новое стационарное состояние после возмущения (увеличения концентрации субстрата или ингибитора) достигается без перехода через экстремум.Можно сделать вывод, что инактивация PGHS в процессе реакции является стабилизирующим фактором для уровня простагландина в организме, как при добавлении ингибитора (восстановление уровня продукта после начального резкого падения), так и при быстром повышении концентрации субстрата (снижение уровня продукта после начального резкого роста). Например, при добавлении 2 мкМ индометацина в систему, содержащую 10 мкМ субстрата, при наличии инактивации новый стационарный уровень простагландина составляет 96% от начального уровня, а в отсутствие инактивации - всего лишь 3% от начального уровня.Таким образом, фактор инактивации фермента в процессе реакции привносит новый феномен в регуляцию уровня биологически активного метаболита в открытых системах: если в случае обычного фермента резкое изменение концентрации субстрата или ингибитора приводит к плавному переходу к новому стационарному уровню, то наличие инактивации фермента в процессе реакции приводит в таких случаях к экстремальным явлениям: временному сверхповышению уровня метаболита при резком повышении концентрации субстрата, и к временному сверхпонижению уровня метаболита при добавлении ингибитора. Этот феномен косвенным образом подтверждается в клинических исследованиях, например, при непрерывном измерении скорости кровотока, кровяного давления или относительного сосудистого сопротивления после внутривенного приёма индометацина. Во всех этих случаях для измеряемых величин наблюдались двухфазные зависимости.
Добавил в систему: Кривошей Александр Владимирович

	ИСТИНА	Войти в систему Регистрация
	ИСТИНА ИНХС РАН
	Главная Поиск Статистика О проекте Помощь

ИСТИНА

ИСТИНА ИНХС РАН

Фактор инактивации фермента простагландин-H-синтазы в открытых системах синтеза простагландиновстатья Тезисы

Прикрепленные файлы