|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
РОЛЬ ЛИНКЕРА ФАРМАКОФОРНЫХ ФРАГМЕНТОВ 3-АМИНО-ИЗОХИНОЛИНОВ, ИНГИБИТОРОВ PDE4Bтезисы доклада
- Авторы: Лапа Г.Б., Моисеева Н.И.
- Сборник: MedChem-Russia 2021. 5-я Российская конференция по медицинской химии с международным участием «МедХим-Россия 2021» : материалы конференции, Волгоград, 16–19 мая, 2022 / Европейская Федерация Медицинской Химии [и др.]
- Тезисы
- Год издания: 2021
- Издательство: Изд-во ВолГУ
- Местоположение издательства: Волгоград
- Первая страница: 523
- DOI: 10.19163/MedChemRussia2021-2021-523
- Аннотация: Фосфодиэстеразы (PDE) интегрированы в мембранные сигналосомы, гидролизуют циклические нуклеотиды (cAMP, cGMP) и регулируют их концентрации в разных отделах клетки.1 Изоформы PDE4 гиперэкспрессированы в некоторыхопухолей крови и ЖКТ, в KRAS сигнальных путях, нарушающих регуляцию клеточ-ного цикла.1 Ранее мы установили, что 3-амино-изохинолины являются селектив-ными ингибиторами PDE4B (h. sapiens) и тормозят рост чувствительных челове-ческих опухолевых клеточных линий: HCT116, HKe3-mtKRAS, K562, T-47D с IC50в диапазоне 10–1 µM.2 Мы уже показали, что 1-метил-3-амино-6,7-диметокси-изохинолин (фрагмент А) и пара-замещенный арил (фрагмент В) являются важными частями фармакофора ингибиторов (h. sapiens) PDE4B.3 Фармакофор определяли с помощью LigandScout_4.0 докинга 3-N-замещенных-1-метилизохинолинов в активный центр PDE4B (1xm4.pdb) (по протоколу Vina). Дополнительно, фармакофор создавали в PharmaGist на основе выровненных структур пикламиласта, рофлумиласта и цикломиласта. Мы обнаружили, что оба фрагмента фармакофора для человеческой PDE4B, соединенных «длинными» и/или объемными линкерами, проявляют меньшую активность, чем эти же фрагменты, соединенные коротким, одноуглеродным фрагментом. LGB-047 (X= -CH2-) показало умеренную активность на клеточных линиях HCT116 с IC50 1.9 µM и K562 с IC50 9.6 µM.
- Добавил в систему: Лапа Геннадий Борисович