|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
The importance of preexisting drug resistance due to overexpression of P-glycoprotein for the formation of resistance to bortezomibстатья
- Авторы: Laletina L.A., Moiseeva N.I., Karamysheva A.F.
- Журнал: Advances in molecular oncology (in russ)
- Том: 7
- Номер: 1
- Год издания: 2020
- Первая страница: 23
- Последняя страница: 31
- DOI: 10.17650/2313-805X-2020-7-1-23-31
- Аннотация: Цель исследования – изучить влияние предсуществующей лекарственной устойчивости по механизму активации АВС-транспортеров – гиперэкспрессии Р-гликопротеина (Pgp) – на пути развития резистентности к протеасомному ингибитору бортезомибу.Материалы и методы. В качестве моделей использовали культуры RPMI8226 и K562 / i-S9 (с гиперэкспрессией Pgp) и их резистентные к бортезомибу сублинии RPMI8226 / btz-6 и K562 / i-S9vlc. Применяли методы МТТ-теста, проточной цитометрии, вестерн-блоттинга и полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием системы Human Signal Transduction Pathway Finder.Результаты. В клетках сублинии RPMI8226 / btz-6 не изменялась экспрессия основных белков PI3K-AKT и NF-κB-сигнальных путей. Однако в клетках сублинии K562 / i-S9vlc с гиперэкспрессией Pgp значительно повышалась экспрессия AKT-киназы и снижалась экспрессия белка PTEN. В клетках сублинии RPMI8226 / btz-6 были найдены значительные изменения в экспрессии генов (42 %), относящихся к ряду основных сигнальных путей в опухолевой клетке, а именно активация 3–4 генов в сигнальных путях, отно сящихся к гипоксии, оксидативному стрессу, PPAR и p53. Наибольшая активация в этих клетках обнаружена в TGFβ-сигнальном пути. В устойчивых клетках K562 / i-S9vlc усилилась экспрессия только 5 генов (10 %): Fas, HMOX1, CPT2, ICAM и SOCS3. Также были выделены 3 гена, экспрессия которых изменилась в обеих устойчивых сублиниях: Fas, HMOX1 и CPT2. Далее мы показали, что в сублинии RPMI8226 / btz-6, наряду с изменениями экспрессии генов сигнальной трансдукции, присутствует большой пул CD138-негативных клеток, а в сублинии K562 / i-S9vlc повышается количество клеток, экспрессирующих СD34, и снижается количество CD13.Заключение. Мы выявили, что в формировании устойчивости к бортезомибу в клетках с отсутствием экспрессии Pgp и в клетках с гиперэкспрессией этого белка задействованы разные сигнальные пути. Кроме этого, клеточной линии без активированных путей устойчивости необходимы более масштабные перестройки в сигнальной системе для приобретения резистентности к бортезомибу. Однако и в том и в другом случае бортезомиб приводит к изменению иммунофенотипа клеток – к появлению дедифференцированных субпопуляций.
- Добавил в систему: Лалетина Лидия Александровна