Чувствительность нейробластомы к кабозантинибу - новому ингибитору киназы, подавляющему внеклеточные сигналыстатья
Статья опубликована в журнале из перечня ВАК
Статья опубликована в журнале из списка Web of Science и/или Scopus
Дата последнего поиска статьи во внешних источниках: 5 июня 2024 г.
Аннотация:Персонализация терапии и разработка индивидуальных методов лечения являются приоритетными направлениями развития детскойонкологии. Определение индивидуальной чувствительности опухолевых клеток к терапевтическимагентам позволяет назначить наиболее эффективную схему лечения. Одним из возможных методовоценки индивидуальной чувствительности опухолик химиопрепаратам является МТТ-тест.Зарубежные коллеги в своей работе поставили цель определить новые методы лечения детейгруппы высокого риска с нейробластомой, характеризуемой плохими показателями выживаемости. Было решено на доклинических моделяхподтвердить гипотезу о противоопухолевой активности кабозантиниба, реализуемой за счет ингибирования рецепторов сигнальных путей тирозинкиназы при нейробластоме.В исследовании была определена жизнеспособность клеток нейробластомы после инкубирования с кабозантинибом и в сочетании с13-цис-ретиноевой кислотой, топотеканом (цитостатический препарат из группы камптотецинов)и темозоломидом, используя МТТ-тесты (используются для оценки цитотоксичности потенциальнопротивоопухолевых соединений). Ингибированиепротоонкогена RET (REarranged during Transfection)и внутриклеточных сигнальных путей определяли спомощью вестерн-блот-анализа клеток, инкубированных и неинкубированных с противоопухолевыми препаратами.Для изучения противоопухолевой активности кабозантиниба клетки нейробластомы былиортотопически введены мышам с ослабленнымиммунитетом. Далее проводились введение кабозантиниба перорально и оценка показателей опухолевого роста с помощью люминесценции in vivoи при определении массы опухоли по окончанииэксперимента.Анализ полученных результатов показал, чтовсе линии клеток нейробластомы были чувствительны к ингибитору кабозантиниб, и концентрация полумаксимального ингибирования (IC50)возросла с 1,6 до 16,2 мкм. Ингибитор кабозантиниб применялся совместно с 13-цис-ретиноевойкислотой и химиотерапевтическими препаратамитопотеканом и темозоломидом.Лечение ингибитором кабозантиниб подавляло фосфорилирование протоонкогена RET во всехклеточных линиях и фосфорилирование внешнерегулируемой киназы в более чувствительных клеточных линиях нейробластомы. У мышей с ксенотрансплантированной злокачественной опухольюлечение ингибитором кабозантиниб значительноподавляло рост опухоли.В эксперименте убедительно продемонстрировано, что кабозантиниб ингибирует фосфорилирование внешнерегулируемой киназы и протоонкогена RET при нейробластоме. Противоопухолевыйэффект был отмечен как в монорежиме, так и вкомбинации с 13-цис-ретиноевой кислотой, топотеканом и темозоломидом. Лечение кабозантинибом также оказалось эффективным при исследовании in vivo. Таким образом, кабозантинибпредставляет собой новый противоопухолевыйпрепарат для лечения нейробластомы, и дополнительные доклинические и клинические исследования являются оправданными.