|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Анализ образцов микробного состава ободочной кишки и стула у пациентов с аденомами и колоректальным ракомстатья
- Автор: Карасев И.А.
- Журнал: Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия «Естественные и технические науки»
- Том: 11
- Номер: 11
- Год издания: 2024
- Издательство: Общество с ограниченной ответственностью Научные технологии
- Местоположение издательства: Москва
- Первая страница: 202
- Последняя страница: 208
- Аннотация: Колоректальный рак является одной из наиболее распространенных в настоящее время форм рака, занимая третье место по частоте среди мужчин и второе - среди женщин(1). В случае колоректального рака злокачественному образованию практически всегда предшествует доброкачественное предраковое образование - полип, которое может быть заблаговременно обнаружено при колоноскопии и удалено. Программы скрининга людей старше 50 лет включающие колоноскопию привели к нисходящему тренда заболеваемости колоректальным раком в развитых странах начиная с 2000х годов (2). При этом наличие эпителиальных образований разной степени злокачественности является достаточно распространенным явлением, их выявляют у более половины индивидов старше 50 лет со средним риском колоректального рака. Однако не все они имеют одинаковый риск малигнизации. Данный риск зависит от размера, локализации, факторов риска, морфологического типа образования, а также динамики его роста.(3) при обнаружении эпителиального образования производится полипэктомия, эндоскопическая резекция слизистой оболочки, эндоскопическая резекция с диссекцией в подслизистом слое или рекомендуется наблюдение при воспалительном или гиперпластическом характере находки. Согласно настоящему пониманию малигнизация аденом может происходить двумя путями в зависимости от типа полипа: классический вариант аденома-аденокарцинома и по зубчатому пути. Ранее считалось что у зубчатых аденом низкий риск малигнизации и единственным путем образования рака является малигнизация аденом. На данный момент известно что существует альтернативный путь развития рака из зубчатых полипов и он составляет 20-25% от спорадического колоректального рака.(4) Последовательная малигнизация аденомы проходит стадию легкой дисплазии, и развивается в аденокарциному.(5) При этом первичной в подавляющем большинстве случаев является мутация в гене APC (6). В норме APC отвечает за деградацию β-катенина, который является одним из основных участников внутриклеточного сигнального пути, который позволяет стволовым клеткам оставаться в нативном состоянии, и в норме активен в стволовых клетках кишечника в основании крипт, и неактивен в дифференцированных клетках кишечника. Мутация гена APC приводит к длительной активации внутриклеточного сигнального пути и образованию гиперплазии (7). Дальнейшее развитие опухоли сопровождается мутациями в гене супрессоре TP53, а также потеря гетерогенности .(8-9) Зубчатые образования включают в себя гиперпластические полипы (~75%), сидячие зубчатые образования (SSL) (~25%) и традиционные зубчатые аденомы (TSA) (<1%) (10). При этом два последних типа считаются предшественниками рака. Гиперпластические образования обычно не превышают в размерах 5 мм и не нарушает регулярность и структуру крипт, а расположены преимущественно в дистальных отделах кишечника. SSL характеризуется нарушением архитектуры крипты, размер составляет 5-7 мм, а располагаются они в проксимальных отделах кишечника. Значительно реже встречающиеся TSA обычно превышают в размерах SSL и имеют характерный вилезный исчерченный рисунок. Зубчатые образования обычно сидячие, что затрудняет их диагностику. Считается что механизм образования зубчатых полипов и их последующей малигнизации включает ряд последовательных мутаций. Первой из них усиление функции BRAF мутации, приводящей к обширному метилированию CpG островков, что в свою очередь приводит к блокировки различных генов, в том числе подавляющих опухолеобразование. Большая часть развившихся в результате этих процессов опухолей толстой кишки характеризуется микросателитной нестабильностью(MSI). Появляющиеся в результате гиперметилирования мутации приводят к активации внутриклеточного сигнального пути, как и в случае последовательной малигнизации аденомы. Однако в отличие от последовательной малигнизации аденомы, где активация пути происходит за счет мутаций в гене APC (>90%), в случае serrated образований обычно происходят мутации в RNF43-ZNRF3 комплексе. Описанный выше путь наиболее характерен для SSL образований. Для TSA образований первичной наряду с BRAF может быть и мутация KRAS, в этом случае гиперметилирования не происходит, а в развившемся раке не наблюдается MSI .(11) Интересно что KRAS являющийся ключевым игроком альтернативного пути и является активатором BRAF, при этом механизм онкогенеза различается при этих двух мутациях. (12)При мутациях KRAS не наблюдается гиперметилирования CpG островков, микросателитной нестабильности, и в следствие этого общее количество мутаций в образованиях развивающихся по пути аденома-карцинома в среднем меньше, чем при зубчатом пути Кроме двух упомянутых выше путей существуют наследственные синдромы, приводящие к колоректальному раку, включающие герминальную мутацию в гене APC (наследственный аденоматозный полипоз) и синдром Линча. Однако настоящая работа посвящения именно исследованию спорадического колоректального рака. Близнецовые исследования показали, что роль окружающей среды, преимущественно диеты,малоподвижного образа жизни, налчие кариозных зубов, гипопродукция соляной кислоты, преобладание в рационе красного мяса превалирует над наследственными в патогенезе спорадического колоректального рака.(13) В последнее время активно изучается роль микробиоты в развитии колоректального рака, в обиход введен термин канцерогенный микробиом и орализация кишечного микробиома. Среди механизмов влияния микробиома на развитие рака ободочной и прямой кишки можно выделить следующие: В настоящее время проведено множество исследований по сравнению кишечного микробиома людей с КРР и здоровых контролей, мета-анализы и обзоры показывают что ряд наиболее выраженных ассоциаций консистентен для разных популяций .(14-15) Ряд исследований включает в себя не только людей с развившимся раком но и с начальными стадиями рака, что позволяет разделить микроорганизмы ассоциированные с болезнью на, так называемых драйверов (ассоциированных с ранними стадиями и предположительно каузальных) и пассажиров .(16) Среди микроорганизмов, ассоциированных с ранними предраковыми образованиями, интересным образом наблюдается в том числе бактерии характерные в большей степени для ротовой полости, нежели для кишечника .(17) Исследования предраковых образований особенно важны, так как они могут пролить свет на неизвестные в настоящий момент механизмы влияния микробиоты на развитие CRC, а также предоставить информацию для разработки новых методов терапии и диагностики. Однако при этом мало кто исследовал микробиом предраковых образований с учетом их типа и локализации.(18) В настоящем исследовании мы не только приводим анализ первой российской когорты с предраковыми образованиями как по образцам стула так и по образцам биопсии, но и исследуем вопрос о различиях микробиома в новообразованиях различного типа, локализации и с различным риском малигнизации (который может быть оценен через размер полипа).
- Добавил в систему: Карасев Иван Александрович