ВЗАИМОСВЯЗИ МУТАЦИЙ GDAP1 С ФЕНОТИПОМ БОЛЕЗНИ И МЕХАНИЗМАМИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АКТИВАТОРОВ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО МЕТАБОЛИЗМА У ПАЦИЕНТКИ С НЕВРОПАТИЕЙ ШАРКО–МАРИ–ТУТА ТИПА 2К

Борисова, Н.Р.; Емельянова, А.А.; Соловьева, О.Н.; Балашова, Н.В.; Сидорова, О.П.; Буник, В.И.

Авторы: Борисова Н.Р., Емельянова А.А., Соловьева О.Н., Балашова Н.В., Сидорова О.П., Буник В.И.
Журнал: Биохимия
Том: 90
Год издания: 2025
Издательство: ФГБУ "Издательство "Наука"
Местоположение издательства: Москва
Первая страница: 1794
Последняя страница: 1815
DOI: 10.1134/S0006297925601911
Аннотация: Развитие персонализированной медицины, включая лечение наследственных заболеваний,требует трансляции достижений биохимии в медицинскую практику. Данная работа посвя-щена решению этой актуальной проблемы на примере клинического случая наследственнойневропатии Шарко–Мари–Тута типа 2К (ШМТ2К) в результате компаунд-гетерозиготных мута-ций в гене GDAP1, приводящих к синтезу в организме вариантов белка с наиболее распро-странённой в Европе заменой L239F (от отца) или с ранее не охарактеризованной заменойA175P (от матери). Кодируемый геном GDAP1 ганглиозид-индуцированный, ассоциированныйс дифференцировкой белок GDAP1 локализован на внешней митохондриальной мембране ипринадлежит суперсемейству глутатион-S-трансфераз. Проведённый нами структурно-функцио-нальный анализ GDAP1 показал, что димеризация мономеров с заменами L239F или A175Pи полуцентровая реактивность связывания гидрофобных лигандов GDAP1 могут приводитьк синергическому ухудшению связывания вследствие двойной аминокислотной замены водном из активных центров. Этот механизм объясняет раннюю симптоматику и прогресси-рующее течение болезни у компаунд-гетерозиготного ребёнка при отсутствии выраженнойпатологии у родителей, гетерозиготных по каждой из мутаций. Проанализированы опублико-ванные фенотипы при аминокислотных заменах в области связывания гидрофобных соеди-нений GDAP1, затрагиваемой мутациями пациентки, включая фенотипы известной заменыL239F в гомозиготах и её компаунд-гетерозиготных комбинаций с другими заменами в этойобласти. Обнаружено, что замены в этой области приводят к аксональной форме болезниШарко–Мари–Тута (ШМТ), ассоциированной с нарушениями тиаминдифосфат (ТДФ)- и NAD+-зависимого метаболизма митохондрий. В этой связи исследовано терапевтическое действиепредшественников данных коферментов – тиамина и никотинамидрибозида (НР). Показано, чтоих введение приводит к росту уровней ТДФ и NAD+ в цельной крови и улучшению силы мышцкистей пациентки, а после долгосрочного введения – и к нормализации её ТДФ-зависимогометаболизма. Так, в результате терапии изменённые болезнью уровни активности и апоформытранскетолазы (ТКТ) в крови пациентки, а также взаимосвязи уровней холофермента ТКТ, ТДФ и NAD+ цельной крови приближаются к таковым у здоровых женщин. Полученные резуль-таты демонстрируют терапевтический потенциал регуляции метаболизма тиамином и НР влечении ШМТ при мутациях GDAP1 и позволяют предложить молекулярные механизмы такойрегуляции. Генетическая диагностика и биохимическая характеристика механизмов патоген-ности мутаций могут способствовать эффективности терапии на клинически бессимптомныхили ранних стадиях болезни, поскольку защита биосистем от развития нарушений обычноболее эффективна, чем устранение уже возникших нарушений.
Добавил в систему: Емельянова Алина Антоновна

	ИСТИНА	Войти в систему Регистрация
	ИСТИНА ИНХС РАН
	Главная Поиск Статистика О проекте Помощь

ИСТИНА

ИСТИНА ИНХС РАН

Прикрепленные файлы