Изучение комплексообразования бета-лактамаз TEM типа c субстратами и ингибиторами методом молекулярной динамикистатья
Статья опубликована в журнале из списка RSCI Web of Science
Статья опубликована в журнале из перечня ВАК
Статья опубликована в журнале из списка Web of Science и/или Scopus
Дата последнего поиска статьи во внешних источниках: 16 января 2019 г.
Аннотация:Методами молекулярной динамики проведено моделирование комплексообразования бета-лактамазы TEM-1 и трех ее мутантных форм ТЕМ-32, ТЕМ-37, TEM-39 с субстратами цефалотин, CENTA и ингибиторами сериновых бета-лактамаз сульбактамом, тазобактамом, клавулановой кислотой. Установлено, что стабильность комплексов обусловлена электростатическим притяжением между депротонированной карбоксильной группой бета-лактамного кольца субстрата (ингибитора) и положительно заряженными аминогруппами лизинов 234 и 73, расположенных в активном центре ферментов. Для некоторых комплексов установлено образование водородной связи между указанной группой субстрата или его карбонильным кислородом с гидроксильной группой каталитического серина 70, а также между отрицательно заряженными группами заместителей и областью положительного заряда, сформированной гуанидиновой группой аргинина 244 и аминогруппой аспарагина 276. Показано, что энергия связывания субстрата CENTA с бета-лактамазой ТЕМ-1 ниже аналогичной энергии связывания цефалотина, что было подтверждено экспериментально определенными значениями констант Михаэлиса. Также установлено, что ингибиторы связываются с мутантными формами бета-лактамаз, относящимися к ингибитор устойчивому фенотипу, с большей аффинностью по сравнению с бета-лактамазой ТЕМ-1.