Место издания:Издательство Казанского университета Казань
Первая страница:27
Последняя страница:28
Аннотация:Создание нового лекарственного препарата – длительный многостадийный процесс, в ходе которого из десятков тысяч исследуемых соединений только единицы получают разрешение для применения в медицинской практике. Появление новых заболеваний, развитие лекарственной устойчивости к уже используемым препаратам, и выявление у них неустановленных ранее побочных эффектов требует разработки все новых лекарственных средств. Современные рациональные методы конструирования физиологически активных соединений, основанные на знании строения и функций биологических мишеней, призваны повысить вероятность создания перспективных соединений для дальнейших углубленных исследований. Эти методы основаны на поиске или дизайне химических соединений, способных достаточно прочно связываться с биомишенью, меняя ее функциональные свойства.
Спектроскопия ЯМР является вторым по значимости, после рентгеновской кристаллографии, методом определения структуры биологически важных макромолекул, являющихся потенциальными мишенями действия лекарственных препаратов, но в отличие от рентгеновской дифракции, ЯМР позволяет определять структуру биомолекул в растворе, в своем функционально активном состоянии. Кроме того, спектроскопия ЯМР предоставляет уникальные возможности для изучения межмолекулярных взаимодействий, в частности, связывания низкомолекулярных соединений с биологическими мишенями. Методы ЯМР позволяют детектировать связывание и изучать взаимодействие белок-лиганд в широком диапазоне констант диссоциации лигандов. На основе этих возможностей в последнее десятилетие быстрыми темпами стали развиваться методы ЯМР-скрининга физиологически активных соединений.
В сообщении представлены результаты применения современных методик ЯМР скрининга для поиска ингибиторов метионин гамма-лиазы – фермента, участвующего в катаболизме метионина и цистеина у ряда бактерий и простейших эукариот, включая патогенные микроорганизмы. Его отсутствие у млекопитающих позволяет рассматривать этот фермент в качестве перспективной мишени для дизайна потенциальных антибактериальных препаратов. В настоящее время в медицинской практике отсутствуют препараты, основанные на ингибировании активности метионин гамма-лиазы. Работа включала этап виртуального скрининга библиотеки коммерчески доступных соединений in silico и последующий экспериментальный отбор соединений-лидеров, способных взаимодействовать с ферментом. Идентификация связывания проводилась с помощью методов разностной спектроскопии на переносе насыщения (STD) и WaterLOGSY. Для двух соединений-лидеров с помощью метода WaterLOGSY определены константы связывания с ферментом. Проведенное исследование расширяет структурную группу потенциальных ингибиторов метионин гамма-лиазы и позволяет перейти к дизайну соединений, обладающих более высокой ингибирующей активностью. Работа выполнена за счет гранта Российского Научного фонда (14-14-00598) с использованием ресурсов суперкомпьютерного комплекса МГУ имени М.В.Ломоносова.