ИСТИНА

Атрофия скелетных мышц при их функциональной разгрузке вызвана в большей части резким усилением процессов распада белков, чем снижением их синтеза (Jackman and Kandarian, 2004, Goldberg AL, 2012). Распад этот в отличие от атрофии, вызванной другими воздействиями, обеспечивается кальпаиновой и убиквитин-протеасомной, но не лизосомальной системой (D.Taillandier и др., 2008). Убиквитинирование сократительных и цитоскелетных белков осуществляют разные Е3-лигазы (Goldberg AL, 2009,2012). Однако, что инициирует процесс убиквитинирования и делает доступными эти белки для взаимодействия с Е3-лигазами остаѐтся неизученным. Мы собираемся: 1. Исследовать роль мышечно -специфичного кальпаина 3 в инициации экспрессии важнейших Е3-лигаз и выявлении активируемых им сигнальных путей методом введением препарата PLEIAD/SIMC1/C5orf25, ингибирующего аутолиз этой протеазы, при разгрузке мышц; 2) Выявить, какие транскрипционные факторы могут запускать экспрессию Е3-лигаз при функциональной разгрузке. В частности, исследовать роль фактора NF-kappaB методом его ингибирования, а также проанализировать сигнальные пути, которые он контролирует при функциональной разгрузке мышц. 3) Оценить роль накопления эндогенных аминокислот (прежде всего, аминокислот с разветвленной цепью) при функциональной разгрузке мышц в регуляции экспрессии Е3 лигаз и активность каскада катаболического сигнального пути. Мы хотим проверить эту гипотезу методом ингибирования работы протеасом. 4) Нами будет исследована функция недавно выявленной в мышце Е3-лигазы Trim32, которая, как оказалось, начинает экспрессироваться в ней при функциональной разгрузке. Мы проверим гипотезу о том, что именно она может быть первым звеном, подвергающим протеолизу важнейшие цитоскелетные белки, делая доступными тяжѐлые цепи миозина для убиквитинирования их MURF1. Т.к. целью проекта является исследование молекулярных механизмов развития атрофического процесса мышц (прежде всего, работы убиквитин-протеасомной системы) результатом которого должен явиться поиск подходов к разработке средств предотвращения негативных последствий функциональной разгрузки.