ИСТИНА

Резистентность, то есть появление устойчивости у патогенного штамма к используемому антибиотику, представляет собой острую проблему в сфере здравоохранения. Одно из её решений – скрининг библиотек веществ для поиска соединений, способных действовать с большей эффективностью. Другим возможным подходом выступает дизайн новых активных структур на базе уже испытанных, применяющихся в терапии антибиотиков. Достаточно перспективным направлением является разработка новых веществ класса макролидов – антибиотиков, имеющих в основе своей структуры достаточно большое (14-, 15- или 16-ти членное) лактонное кольцо, к которому могут быть прикреплены различные заместители. Антибактериальный механизм действия макролидов связан с ингибированием связывания пептидил-тРНК с бактериальной рибосомой и с нарушением выхода синтезируемого пептида через рибосомный туннель. Это предполагает низкую скорость появления устойчивости к макролидам: как высококонсервативная мишень, рибосома крайне редко претерпевает модификации, приводящие к резистентности. Тем не менее, существует несколько путей возникновения устойчивых к макролидам штаммов, что часто приводит к проблемам в клинической практике. В настоящей работе мы предлагаем структуру диритромицина, аналога широко используемого макролида эритромицина, как отправную точку для дальнейшего дизайна ингибиторов биосинтеза белка. Данные, полученные нами in vivo и in vitro, показывают, что диритромицин связывается с рибосомой прочнее, чем эритромицин. Это также подтверждает структура комплекса диритромицина с рибосомой, полученная методом рентгеноструктурного анализа. Таким образом, внесение дальнейших модификаций в молекулу диритромицина может значительно улучшить параметры связывания и привести к появлению новых эффективных препаратов, что даст мощный толчок в борьбе с резистентностью.