ИСТИНА

Методы докинга и квантово-химического молекулярного моделирования были применены к более 14000 органических соединений из коммерчески доступной базы данных Maybridge для поиска ингибиторов главной протеазы (Mpro) коронавируса SARS-CoV-2, ответственного за пандемию COVID-19. Было приготовлено более 31 000 трехмерных структур этих молекул, и был проведен докинг каждой из них в активный центр главной протеазы коронавируса, на основании результатов которого было отобрано более 100 лигандов, имеющих наиболее отрицательную величину скоринг-функции программы SOL, характеризующую энергию связывания белок-лиганд, для дальнейших расчетов. Для всех этих лучших лигандов с помощью квантово-химического полуэмпирического метода PM7 с учетом растворителя в неявной модели COSMO была вычислена энтальпия связывания лиганда с белком. При вычислении энтальпии связывания белок-лиганд в качестве начальной конформации лиганда было выбрано найденное при докинге положение лиганда в активном центре белка, и из этого положения проводилась локальная оптимизация энергии системы белок-лиганд методом PM7 при варьировании положений всех атомов лиганда и при фиксированных положениях атомов белка. В найденном локальном минимуме энергия комплекса белок-лиганд вычислялась методом PM7 с учетом растворителя в модели COSMO при фиксированных положениях всех атомов комплекса. При вычислении энтальпии связывания лиганда с белком энергии несвязанных лиганда и белка также вычислялись с помощью метода PM7 с учетом растворителя в модели COSMO. Для дальнейшей экспериментальной проверки был сформирован список из 18 лучших лигандов, в который отбирались лиганды, имеющие наиболее отрицательные значения скоринг-функции программы докинга SOL, наиболее отрицательные значении энтальпии связывания белок-лиганд, а также на основе визуального рассмотрения положения лигандов в белке и анализа имеющихся при этом взаимодействий лиганда с белком. Кроме того, в список лучших при прочих равных условиях отбирались химически разнообразные лиганда. Планируется, что эти отобранные лиганды будут проверены в экспериментах in vitro на их способность ингибировать главную протеазу коронавируса SARS-CoV-2. В случае экспериментального подтверждения их способность ингибировать главную протеазу эти соединения могут быть использованы для дальнейшей оптимизации их химической структуры для получения лидерного соединения, которое может стать основой новых противовирусных препаратов прямого действия на коронавирус SARS-CoV-2.