ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Тиамин (Витамин В1), помимо известной роли в качестве кофермента тиаминдифосфата, обладает также некоферментным действием на различные белковые мишени у млекопитающих. Целью работы было идентифицировать новые мишени действия тиамина, его производных и антагонистов и охарактеризовать механизмы действия тиамина для направленной регуляции метаболизма млекопитающих. С помощью аффинной хроматографии на тиамин-содержащей сефарозе, масс-спектрометрии и биоинформатического анализа было показано, что фосфатазы семейства DING могут участвовать в метаболизме тиаминфосфатов млекопитающих. С использованием ингибиторного анализа установлено, что антагонисты тиамина ампролиум и пиритиамин, применяемые для создания моделей тиаминового дефицита, ингибируют пиридоксалькиназу, а среди фосфатов тиамина наиболее сильный ингибитор – тиаминтрифосфат. С использованием кинетических исследований и полученных структур комплексов глутаматдегидрогеназы быка с ADP (разрешение 2,25 Å) и лейцином (разрешение 2,44 Å) охарактеризованы молекулярные механизмы регуляции глутаматдегидрогеназы путем ацетилирования остатков лизина в центрах связывания лейцина (К200), GTP (К503) и ADP (К84 и К545). Показана суточная регуляция тиамин-зависимых ферментов пост-трансляционными модификациями in vivo: ацетилированием (К503 глутаматдегидрогеназы) и фосфорилированием (S213 и S285 пиридоксалькиназы и S293 пируватдегидрогеназы) – и изменение такой регуляции при введении высоких доз тиамина. Регуляция этих мишеней тиамином вносит вклад в защитное действие тиамина в моделях нейропатологий. В раковых клетках некоферментное действие тиамина/ТДФ имеет большое значение для антираковой терапии. Взаимодействие ТДФ с сигнальным путем р53-р21 в клетках аденокарциномы А549 приводит к переключению потоков субстратов в метаболическом узле взаимопревращений 2-оксоглутарата и глутамата, критическом для жизнеспособности данных клеток. Таким образом, были найдены новые мишени и охарактеризованы механизмы некоферментного действия тиамина, его производных и антагонистов, включающие как прямую регуляцию активности ферментов, так и влияние на посттрансляционные модификации белков у млекопитающих.
№ | Имя | Описание | Имя файла | Размер | Добавлен |
---|---|---|---|---|---|
1. | Автореферат | Автоферат | Avtoreferat_Aleshin_istina.pdf | 4,3 МБ | 18 апреля 2022 |
2. | Полный текст диссертации | Полный текст диссертаци | Dissertatsiya-Aleshin_istina.pdf | 11,0 МБ | 18 апреля 2022 |
3. | Отзыв официального оппонента | Отзыв официального оппонента - Алиева И.Б. | Otzyiv_ofitsialnogo_opponenta_AlievaIB.PDF | 4,3 МБ | 12 мая 2022 |
4. | Отзыв официального оппонента | Отзыв официального оппонента - Лукашева Е.В. | Otzyiv_ofitsialnogo_opponenta_LukashevaEV.PDF | 3,3 МБ | 12 мая 2022 |
5. | Отзыв официального оппонента | Отзыв официального оппонента - Покровский В.С. | Otzyiv_ofitsialnogo_opponenta_PokrovskijVS.PDF | 3,2 МБ | 12 мая 2022 |
6. | Отзыв на автореферат | Отзыв на автореферат - Сурин А.М. и Шарипов Р.Р. | otzyiv_avtoreferat_SurinAM_SharipovRR.PDF | 2,4 МБ | 23 мая 2022 |
7. | Сведения об официальных оппонентах, включая публикации | Svedenija_ob_ofitsialnyih_opponentah_Aleshin.pdf | 415,4 КБ | 9 мая 2022 | |
8. | Решение дисс.совета о приеме/отказе к защите | Протокол заседания диссертационного совета о приеме к защите | Protokol_priem_zaschita_Aleshin.PDF | 667,0 КБ | 18 апреля 2022 |
9. | Отзыв научного руководителя/консультанта | Отзыв научного руководителя | Otzyiv_nauchnogo_rukovoditelya_Aleshin.PDF | 944,7 КБ | 18 апреля 2022 |
10. | Заключение диссертационного совета по диссертации | Заключение диссертационного совета по диссертации | Zaklyuchenie_dissoveta_Aleshin_1_S9Xa0HM.pdf | 263,1 КБ | 7 июня 2022 |
11. | Сведения о научном руководителе | Сведения о научном руководителе | Aleshin_svedeniya_nauchnyij_rukovoditel.pdf | 281,8 КБ | 23 апреля 2022 |
12. | Отзыв на автореферат | Отзыв на автореферат - Попков В.А. | Otzyiv_avtoreferat_PopkovVA.PDF | 1,8 МБ | 17 мая 2022 |
13. | Отзыв на автореферат | Отзыв на автореферат - Умрюхин А.Е. | Otzyiv_avtoreferat_UmryuhinAE.PDF | 1,8 МБ | 17 мая 2022 |