![]() |
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Целью проекта является синтез новых типов лигандов (рецепторов) для анионов на основе производных желчных кислот, способных встраиваться или проникать через клеточные мембраны. Конкретной задачей проекта является исследование способности пинцерных и триподальных лигандов – производных желчных кислот, имеющих в своих молекулах амино-, триазольные или алкилтриазолиевые группировки, образовывать комплексы с анионами, обладающими повышенной гидрофобностью по сравнению с фторид анионом, с целью возможного использования лигандов для детектирования и транспорта анионов. Основными способами синтеза новых типов пинцерных и триподальных лигандов будут реакции медь- и палладий катализируемого аминирования и метод CuAAC. Для оценки коплексообразования полученных соединений будут использованы в основном методы ЯМР титрования.
The aim of the project is the synthesis of new types of ligands (receptors) for the anions based on derivatives of bile acids that can be incorporated or penetrate cell membrane. The specific objective of the project is to investigate the ability of pincer or tripodal ligands - derivatives of bile acids having in their molecules, amino,alkiltriazolievye or triazole groups, to form complexes with anions, having increased hydrophobicity compared with fluoride anion, with the aim of the possible use of ligands for the detection and transport of anions. The main methods of synthesis of new types of ligands will be the reaction a copper- or palladium catalysed amination and CuAAC method.
В течение первого года осуществления проекта предполагается осуществить: 1) Синтез с помощью медь- и палладий катализируемых реакций аминирования бис(аминохолановых) производных лигандов пинцерного типа, имеющих жесткий ароматический линкер, дающий при комплексообразовании отклик в спектрах ЯМР и/или в УФ или флуресцентных спектрах. 2) С помощью метода CuAAC синтезировать серию новых пинцерных и триподальных лигандов, производных кислот фосфора. 3) Использовать метод CuAAC для синтеза производных желчных кислот и каликсаренов, содержащих от двух до четырех фрагментов триазолилхоланов. 4) Провести исследования по определению констант связывания полученных лигандов с анионами в различных растворителях. 5) Провести исследования по определению констант связывания полученных лигандов с катионами методами УФ или флуоресцентной спектроскопии. 6) Исследовать способность азотсодержащих производных холевых кислот увеличивать ионный ток через клеточные мембраны 7) Исследовать применение иодалкинов в CuAAC реакции со стероидными азидами с последующей функционализацией С-I связи (карбонилирование, аминирование и др.) образовавшихся иодтриазолов в качестве первого шага по созданию сложных стероидных лигандов для анионов или катионов.
В последнее десятилетие одним из наиболее бурно развивающихся направлений синтетической органической, а также супрамолекулярной химии является создание рецепторов для обнаружения и транспорта анионов. В качестве строительных блоков для создания сложных органических молекул, проявляющих свойства ионофоров в живых системах, нами были использованы молекулы желчных кислот, которые являются уникальными амфифильными молекулами, способными участвовать в образовании продуктов связывания, как с гидрофильными, так и с гидрофобными соединениями. Поданды на основе ЖК особенно полезны для транспорта ионов и нейтральных молекул, поскольку легко доступны, легко модифицируются, хорошо совместимы с липофильными средами, являются «дружелюбными молекулами» по отношению к живым системам, могут встраиваться в липофильные мембраны. В нашем исследовании мы сделали акцент на использование аминопроизводных желчных кислот, ранее малоизученных, для создания перспективных лигандов для катионов и анионов. Перспективность и новизна нашего подхода основана на сочетании липофильных свойств жесткого стероидного каркаса и высоких электронодонорных свойствах аминогруппы, наличия NH связей, часто необходимых для координации анионов, более высокой способности к изменению заряда за счет протонирования аминогрупп. Pd-катализируемое арилирование аминов является новым и очень перспективным методом синтеза самых разнообразных макроциклических соединений, которые могут проявлять как свойства комплексообразователей, так и потенциальных лекарственных средств. Вместе с тем, в последние годы наблюдается ренессанс так называемой «Ульмановской химии», т е возврат к использованию медь содержащих катализаторов, в том числе и для реакций аминирования. До начала нашего исследования ни Pd-, ни Cu-cодержащие катализаторы не были использованы для модификации аминохоланов.
1)Впервые проведено сравнительное исследование металлсодержащих катализаторов на основе соединений меди и палладия в реакции аминирования аренов аминохолановыми производными. Показано, что как медь, так и палладий содержащие катализаторы применимы для синтеза ариламинохолановых производных желчных кислот. Умеренные или высокие выходы ариламинохоланов были достигнуты в медь катализируемых реакциях с иодаренами, а также с дииодаренами, что дает возможность получать пинцерные лиганды на основе холанаминов с ареновым мостиком (схема 1). Схема 1. Медь катализируемое арилирование аминохоланов Однако именно палладий катализируемые реакции оказались более эффективными для синтеза пинцерных лигандов с холаниламиновыми заместителями и мостиками на основе антрахинона. При этом для палладий катализируемого аминирования необходимо использовать бромарены и дихлорантрахиноны. Иодарены для этой цели непригодны. Синтезировано три типа молекул с мостиком на основе антрахинона и подандами на основе литохолевой, деоксихолевой и холевой кислот (1а-c, схема 2). Схема 2. Pd-катализируемое аминирование аминохоланов Выходы в двух последних случаях оказались меньше. Специально поставленными опытами показано, что присутствие гидроксильных групп в субстрате или в растворителе (например, при добавлении i-PrOH) снижает выход палладий катализируемого аминирования. Полученные холаниламиноантрахиноны показали высокую комплексообразующую способность по отношению к ионам меди(II), хрома (III) и алюминия(III). По материалам этой части исследования направлена статья в Beilstein J. Org. Chem. 2)С помощью метода CuAAC (Copper-catalyzed alkyne-azide cycloaddition) впервые синтезирован фосфороцентрированный пинцерный лиганд (2, схема 3). Проведено сравнительное изучение его комплексообразующей способности и триподальных лигандов на основе кислот фосфора, описанными нами ранее, а также с ди- и тетраподальными лигандами, созданными нами на основе каликс[4]аренов (см. п. 3)). Было показано, что в случае пинцерных лигандов, синтезированных CuAAC реакцией на основе пропаргиловых эфиров кислот фосфора, побочно происходит гидролиз Р-О связи. Поэтому для получения пинцерных лигандов в качестве исходной ацетиленовой компоненты использовались амидные производные кислот фосфора. Схема 3. Пинцерный холанилтриазолиевый лиганд 3)С помощью метода CuAAC синтезированы производные желчных кислот и каликсаренов, содержащие от двух до четырех триазолилхолановых фрагмента. Поскольку холанотриазолилкаликсарены легко образуют гели и плохо кристаллизуются, был синтезирован модельный пинцерный лиганд, содержащий два метильных заместителя вместо фрагментов желчных кислот и для него получены данные РСА (рис 1), что позволяет прояснить структуру связывающего центра для данных типов лигандов. Схема 4. Пинцерные лиганды – производные каликсаренов. Рис.1 Результаты РСА анализа 1,3-бис(метилтриазолилметиленокси)каликс[4]арена - 5,11,17,23-тетра-трет-бутил-25,27-дигидрокси-26,28-бис-[(1,3-диметил-1H-1,2,3-триазолий-4-ил)оксиметил]каликс[4]арен бис(тетрафторбората), (конус) 4) Исследована комплексообразующая способность лиганда 5 (схема 5) по отношению к различным анионам в CDCl3. Обнаружено, что константа связывания лиганда (2) с фторид анионом равна 1.160.000 М-2 для комплекса состава 1:2 , и эта величина превышает константу связывания фторид аниона с фосфороцентрированными триподальными лигандами. Методом ЯМР титрования произведено определение констант устойчивости и состава комплексов лиганда 3а с анионами F- и PhCOO- (Получены значения констант связывания 105 и 90 соответственно). Для тетраподального лиганда 6 характерны комплексы состава 1:2 и константами связывания для F- и PhCOO- 11.700 и 10.500 М-2 соответственно. Схема 5. Синтез бис(метилтриазолиевых) лигандов в виде их бис(тетрафторборатов). Схема 6 тетраподальный холанилтриазолиевый лиганд на основе каликс[4}арена 5) Проведены исследования по определению констант связывания полученных лигандов с катионами в различных растворителях. Конъюгаты диаминоантрахинона и желчных кислот имеют темнофиолетовый цвет и интенсивную полосу поглощения при 550 nm в UV/Vis-спектре раствора соединения в ацетонитриле, что позволяет проводить спектрофотометрические исследования комплексообразования с катионами металлов. Было изучено влияние катионов ( Al(III), Mn(II), Fe(II), Co(II), Ni(II), Zn(II), Cu(II), Ag(I), Pb(II), Hg(II), Cr(III), Ga(III), Y(III), In (III)) на УФ спектр соединения 1а. Исследования проводились путем последовательного добавления к 50 ?M раствору лиганда в MeCN 1, 2, 3 и 5 эквивалентов перхлоратов соответствующих металлов (10 mM раствор в ацетонитриле). Оказалось, что большинство исследованных катионов не оказывают влияния на спектр поглощения лиганда, тогда как добавление катионов Al(III), Cr(III) и в особенности Cu(II) приводит к существенному снижению поглощения в области 550 нм и сдвигу полосы поглощения до 537 нм в случае Al(III), 539 нм в случае Cr(III) и 535 нм в случае Cu(II). Анализ методом нелинейной регрессии демонстрирует образование комплексов Cu(II)*(1a) с константой стабильности (везде приведен lgK) 4.40. Для комплексов с ионами алюминия разной стехиометрии Al(III)*(1a)2 и Al(III)*(1a) lgK 8.25 и 4.14 соответственно, и для комплексов Cr(III)*(1a)2 и Cr(III)*(1a) lgK 8,07 и 4,00 соответственно. 6) Выявлено два соединения – триазолилпроизводные желчных кислот, способные изменять проницаемость мембраны липосом в зависимости от величины рН в интервале 3,7-4,9. Исследования в данном направлении будут продолжены. 7) Для изучения применения иодалкинов в CuAAC реакции со стероидными азидами предварительно была осуществлена модификация кортексолона – широко распространённого стероидного гормона – путём введения необходимой азидной группы. Для этого было проведено мезилирование более реакционноспособной первичной гидроксильной группы с последующим нуклеофильным замещением сульфонатной группы при действии азида натрия. Полученный в результате азидостероид был успешно введён в реакцию CuAAC с легкодоступными 1-иодалкинами. Каталитическая система на основе CuI и политриазольного лиганда TTTA позволила достичь весьма высоких выходов соответствующих 5-иод-1,2,3-триазолов (90–91 %). 5-Иод-1,2,3-триазолы представляют собой ценные синтетические интермедиаты, поскольку наличие атома галогена оставляет возможность дальнейшей модификации молекулы путём введения различных заместителей с помощью разнообразных Pd- и Cu-катализируемых реакций, в том числе кросс-сочетания. В ходе данной работы нами впервые осуществлено Pd-катализируемое алкоксикарбонилирование 5-иодтриазолов, позволяющее вводить сложноэфирную группу. Реакция карбонилирования протекает в достаточно мягких условиях при температуре 50 °C при использовании 1 атм CO и приводит к целевому соединению с высоким выходом 84 %.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 12 февраля 2016 г.-31 декабря 2016 г. | Синтез новых типов анионных рецепторов на основе амино- и триазолилжелчных кислот |
Результаты этапа: Все поставленные на 2016 г задачи выполнены. В частности: 1) Впервые проведено сравнительное исследование металлсодержащих катализаторов на основе соединений меди и палладия в реакции аминирования аренов аминохолановыми производными. Показано, что как медь, так и палладий содержащие катализаторы применимы для синтеза ариламинохолановых производных желчных кислот. Умеренные или высокие выходы ариламинохоланов были достигнуты в медь катализируемых реакциях с иодаренами, а также с дииодаренами, что дает возможность получать пинцерные лиганды на основе холанаминов с ареновым мостиком (схема 1). Схема 1. Медь катализируемое арилирование аминохоланов Однако именно палладий катализируемые реакции оказались более эффективными для синтеза пинцерных лигандов с холаниламиновыми заместителями и мостиками на основе антрахинона. При этом для палладий катализируемого аминирования необходимо использовать бромарены и дихлорантрахиноны. Иодарены для этой цели непригодны. Синтезировано три типа молекул с мостиком на основе антрахинона и подандами на основе литохолевой, деоксихолевой и холевой кислот (1а-c, схема 2). Схема 2. Pd-катализируемое аминирование аминохоланов Выходы в двух последних случаях оказались меньше. Специально поставленными опытами показано, что присутствие гидроксильных групп в субстрате или в растворителе (например, при добавлении i-PrOH) снижает выход палладий катализируемого аминирования. Полученные холаниламиноантрахиноны показали высокую комплексообразующую способность по отношению к ионам меди(II), хрома (III) и алюминия(III). По материалам этой части исследования подготовлена статья в Beilstein J. Org. Chem. (приложена ниже). 2) С помощью метода CuAAC (Copper-catalyzed alkyne-azide cycloaddition) впервые синтезирован фосфороцентрированный пинцерный лиганд (2, схема 3). Проведено сравнительное изучение его комплексообразующей способности и триподальных лигандов на основе кислот фосфора, описанными нами ранее, а также с ди- и тетраподальными лигандами, созданными нами на основе каликс[4]аренов (см. п. 3)). Было показано, что в случае пинцерных лигандов, синтезированных CuAAC реакцией на основе пропаргиловых эфиров кислот фосфора, побочно происходит гидролиз Р-О связи. Поэтому для получения пинцерных лигандов в качестве исходной ацетиленовой компоненты использовались амидные производные кислот фосфора. Схема 3. Пинцерный холанилтриазолиевый лиганд 3) С помощью метода CuAAC синтезированы производные желчных кислот и каликсаренов, содержащие от двух до четырех триазолилхолановых фрагмента. Поскольку холанотриазолилкаликсарены легко образуют гели и плохо кристаллизуются, был синтезирован модельный пинцерный лиганд, содержащий два метильных заместителя вместо фрагментов желчных кислот и для него получены данные РСА (рис 1), что позволяет прояснить структуру связывающего центра для данных типов лигандов. Схема 4. Пинцерные лиганды – производные каликсаренов. Рис.1 Результаты РСА анализа 1,3-бис(метилтриазолилметиленокси)каликс[4]арена - 5,11,17,23-тетра-трет-бутил-25,27-дигидрокси-26,28-бис-[(1,3-диметил-1H-1,2,3-триазолий-4-ил)оксиметил]каликс[4]арен бис(тетрафторбората), (конус) 4) Исследована комплексообразующая способность лиганда 5 (схема 5) по отношению к различным анионам в CDCl3. Обнаружено, что константа связывания лиганда 2 с фторид анионом равна 1,16·106 М-2 для комплекса состава 1:2, и эта величина превышает константу связывания фторид аниона с фосфороцентрированными триподальными лигандами. Методом ЯМР титрования произведено определение констант устойчивости и состава комплексов лиганда 3а с анионами F- и PhCOO- (Получены значения констант связывания 105 и 90 соответственно). Для тетраподального лиганда 6 характерны комплексы состава 1:2 и константами связывания для F- и PhCOO- 11.700 и 10.500 М-2 соответственно. Схема 5. Синтез бис(метилтриазолиевых) лигандов в виде их бис(тетрафторборатов). Схема 6 тетраподальный холанилтриазолиевый лиганд на основе каликс[4}арена 5) Проведены исследования по определению констант связывания полученных лигандов с катионами в различных растворителях. Конъюгаты диаминоантрахинона и желчных кислот имеют темнофиолетовый цвет и интенсивную полосу поглощения при 550 nm в UV/Vis-спектре раствора соединения в ацетонитриле, что позволяет проводить спектрофотометрические исследования комплексообразования с катионами металлов. Было изучено влияние катионов ( Al(III), Mn(II), Fe(II), Co(II), Ni(II), Zn(II), Cu(II), Ag(I), Pb(II), Hg(II), Cr(III), Ga(III), Y(III), In (III)) на УФ спектр соединения 1a. Исследования проводились путем последовательного добавления к 50 μM раствору лиганда в MeCN 1, 2, 3 и 5 эквивалентов перхлоратов соответствующих металлов (10 mM раствор в ацетонитриле). Оказалось, что большинство исследованных катионов не оказывают влияния на спектр поглощения лиганда, тогда как добавление катионов Al(III), Cr(III) и в особенности Cu(II) приводит к существенному снижению поглощения в области 550 нм и сдвигу полосы поглощения до 537 нм в случае Al(III), 539 нм в случае Cr(III) и 535 нм в случае Cu(II). Рис. 2. UV/Vis спектры лиганда (50 μM) в MeCN до и после добавления 3 эквивалентов перхлоратов металлов. Анализ методом нелинейной регрессии демонстрирует образование комплексов Cu(II)·(1a) с константой стабильности (везде приведен lgK) 4.40. Для комплексов с ионами алюминия разной стехиометрии Al(III)·(1a)2 и Al(III)·(1a) lgK 8.25 и 4.14 соответственно, и для комплексов Cr(III)·(1a)2 и Cr(III)·(1a) lgK 8,07 и 4,00 соответственно. 6) Выявлено два соединения – триазолилпроизводные желчных кислот, способные изменять проницаемость мембраны липосом в зависимости от величины рН в интервале 3,7-4,9. Исследования в данном направлении будут продолжены. 7) Для изучения применения иодалкинов в CuAAC реакции со стероидными азидами предварительно была осуществлена модификация кортексолона – широко распространённого стероидного гормона – путём введения необходимой азидной группы. Для этого было проведено мезилирование более реакционноспособной первичной гидроксильной группы с последующим нуклеофильным замещением сульфонатной группы при действии азида натрия. Полученный в результате азидостероид был успешно введён в реакцию CuAAC с легкодоступными 1-иодалкинами. Каталитическая система на основе CuI и политриазольного лиганда TTTA позволила достичь весьма высоких выходов соответствующих 5-иод-1,2,3-триазолов (90–91 %). 5-Иод-1,2,3-триазолы представляют собой ценные синтетические интермедиаты, поскольку наличие атома галогена оставляет возможность дальнейшей модификации молекулы путём введения различных заместителей с помощью разнообразных Pd- и Cu-катализируемых реакций, в том числе кросс-сочетания. В ходе данной работы нами впервые осуществлено Pd-катализируемое алкоксикарбонилирование 5-иодтриазолов, позволяющее вводить сложноэфирную группу. Реакция карбонилирования протекает в достаточно мягких условиях при температуре 50 °C при использовании 1 атм CO и приводит к целевому соединению с высоким выходом 84 %. | ||
2 | 2 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. | Синтез новых типов анионных рецепторов на основе амино- и триазолилжелчных кислот |
Результаты этапа: В соответствии с планом исследований на 2017 г. все поставленные на 2017 г задачи выполнены. В частности 1. В 2017 г. нами был использован метод CuAAC для синтеза пинцерного бис(триазолий)содержащего рецептора 1, содержащего два фрагмента литохолевой кислоты и мостик на основе диамида фенилфосфоновой кислоты. Комплексообразующие свойства лиганда изучены с использованием метода ЯМР-титрования. Добавление к раствору лиганда в CDCl3 различных тетрабутиламмониевых солей анионов вызывает смещение сигнала 5-CH триазолиевого кольца в слабопольную область в спектрах 1H ЯМР. Аналогичные изменения наблюдаются и для фосфамидных групп NH, что позволяет сделать вывод о непосредственном участии этих двух центров во взаимодействии с анионами путем образования водородных связей. Обнаружена высокая комплексообразующая способность рецептора по отношению к фторид аниону и анионам органических кислот, убывающая в ряду F- >сукцинат ≥ малонат > оксалат ≥ литохолат > PhCOO- >AcO- >HSO4- > Br-. Константа связывания для комплекса лиганд : анион состава 1:2 изменяется от 1.85•106 для фторид-аниона до 6.93•103 для бромид-аниона. Анионы дикарбоновых кислот (оксалат и малонат) проявляют высокие константы и также демонстрируют стехиометрию комплексов 1:2, что, как и в случае с монозаряженными анионами, свидетельствует о независимом комплексообразовании обоих двухзарядных анионов и отсутствию заметного количества мостиковых структур, в которых один двухзарядный анион был бы связан с одновременно с двумя катионными центрами лиганда (рис. 1). Высокие константы связывания с анионами органических монокарбоновых кислот свидетельствуют о том, что липофильный остаток бензойной, и, особенно, литохолевой кислоты, не создают пространственных препятствий для комплексообразования, и в то же время демонстрируют очень слабые гидрофобные взаимодействия со стероидным фрагментом, которые приводят к небольшому увеличению констант связывания в ряду ацетат < бензоат < литохолат и по сравнению с неорганическими анионами. Наличие гидрофобных фрагментов литохолевой кислоты в синтезированных лигандах может способствовать встраиванию лигандов в липосомы или клеточные мембраны и созданию таким образом анионных каналов Материалы данной части исследования приняты к публикации в Журнале Органической химии РАН, рег. № 319-17. Рукопись прилагается. 2. Осуществлен синтез и наработка диподального (пинцерного) лиганда 2 на основе каликс[4]арена и двух фрагментов литохолевой кислоты, связанных с каликсареном при помощи двух метилтриазолиевых мостиков. Исследовано комплексообразования пинцерных лигандов на основе каликсаренов с серией доступных анионов. Показано, что полученные лиганды образуют с галогенид-ионами и анионами монокарбоновых кислот комплексы состава 1:2. Наиболее высокая константа в этом ряду у F- (2.93•105 M-2), которая очень близка аналогичной константе для триподального рецептора, описанного нами ранее (EJOCh, 2015) и составляет (1.9•105 M-2). Для других галогенидов (Cl-) константа связывания резко падает (5.23•103 M-2), что наблюдалось ранее и может объясняться снижением плотности заряда аниона в ряду F->Cl->Br->I-. Изучение комплексообразования лиганда 2 с анионами монокарбоновых кислот показало, что вариация органического остатка при карбоксильной группе не оказывает заметного влияния на константы связывания, которые находятся в диапазоне 2.33-3.26•104 M-2. При переходе к анионам дикарбоновых кислот картина комплексообразования заметно меняется, для них уже характерны комплексы состава 1:1, что объясняется участием обоих триазолиевых циклов в формировании водородных связей с одним анионом. Данное отличие указывает на относительно близкое расположение триазолиевых колец по сравнению с лигандом 1, для которого эти же анионы давали комплексы состава 1:2. Наибольшее сродство тут проявляет оксалат (K=1.65•103 M-1), при увеличении расстояния между карбокси-группами в случае малоната, константа снижается почти на порядок. Данные по константам связывания лиганда и анионов приведены ниже. F- (2.93±1.39)•105, Cl- (5.23±1.12)•103, CH3COO- (2.99±0.64)•104, PhCOO- (2.71±0.60)•104, C5H11COO- (3.26±0.66)•104, 2,4,6-Me-PhCOO- (2.42±0.48)•104, Biphenyl-COO- (2.33±0.52)•104, оксалат (1.65±0.14)•103, малонат (4.43±0.56)•102. 3. Осуществлен синтез двух лигандов на основе 1,8-дихлорантрахинона и 24-амида и 24-гидразида литохолевой кислоты. Палладий катализируемое арилирование удается осуществить в этом случае только при использовании сильных оснований, таких как трет-бутилат натрия, который в жестких условиях реакции приводит к разрушению исходного гидразида с образованием сложной смеси продуктов. Ввиду этого выход продуктов арилирования оказался невысоким, а чистота продуктов даже после многократной очистки методом колоночной хроматографии оказалась неудовлетворительной. Ввиду этого работы по арилированию амидов и гидразидов литохолевой килоты были временно приостановлены. 4. Синтезирован пинцерный лиганд с триазолиевым мостиком у 3-С атома стероидного скелета и исследована его комплексообразование с анионом фтора. Обнаружено, что константа связывания в этом случае принципиально не отличается от Ксв лиганда, с триазолиевым мостиком в положении 24, и даже немного уступает ей. Вместо этого нами осуществлен синтез тетразамещенных рецепторов на основе каликс[4]арена и четырех фрагментов литохолевой кислоты (конформация 1,3-альтернат), связанных триазолиевыми мостиками. Предварительные результаты показали, что тетразамещенные каликсарены в этой конформации могут образовывать комплекс с четырьмя анионами фтора и поэтому могут рассматриваться, как своеобразная анионная губка. Оценка Ксв для комплекса лиганд•4F- составляет более 108, однако имеющая в нашем распоряжении программа, для расчета Ксв не позволяет проводить точные вычисления Ксв для комплексов с подобной стехиометрией (1 : 4). Дальнейшие исследования в этом направлении будут продолжены в 2018 г. 5. Медь-катализируемая реакция гидразона 3-кетолитохолевой и 3-кетохолевой кислоты с тетрабромметаном не приводит к желаемому продукту: из-за гидразинолиза сложноэфирной группы образуется гидразид желчной кислоты. При использовании гидразона свободной 3-кетохолевой кислоты образуется нерастворимая соль, которая не вступает в реакцию каталитического олефинирования. В то же время легкодоступные гидразоны 3-кето-4-ен-стероидов, таких как тестостерон и холестенон вступают в реакцию каталитического олефинирования, в результате которой образуются соответствующие стероидные гем-дибромалкены с хорошими выходами (61-72%). Для синтеза стероидных ацетамидов из тетразамещенных гем-дибромалкенов 4a (3-дибромметиленпроизводное тестостерона) и 4b (3-дибромметиленпроизводное холестерина) была использована палладий-катализируемая реакция амидирования-гидролиза. Был осуществлен подбор каталитической системы и показано, что наилучшей является каталитическая система на основе ацетата палладия (II) и xantphos в качестве лиганда. В результате реакции получены 3-карбоксамиды стероидов 5a-b (производные тестостерона и холестерина в виде двух стереоизомеров в соотношении 2:1). Гетероциклические амины, такие как 4-аминопиридин и 4-амино-1,2,4-триазол, не вступают в реакцию палладий-катализируемого амидирования гем-дибромалкенов. В данном случае основным продуктом реакции является соответствующая 3-карбоновая кислота. Проведение реакции без добавления амина позволило получить с хорошими выходами неизвестные ранее производные тестостерона и холестенона, содержащие карбокси-группу в положении 3 стероидной молекулы. Подготовка публикации в начале 2018 г. | ||
3 | 9 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. | Синтез новых типов анионных рецепторов на основе амино- и триазолилжелчных кислот |
Результаты этапа: Целью проекта являлся синтез новых типов лигандов (рецепторов) для анионов на основе производных желчных кислот, способных встраиваться в липосомы или клеточные мембраны. Оценка коплексообразования полученных соединений с анионами проведена с помощью ЯМР титрования. В 2018 г. завершены исследования по синтезу триазолилсодержащих производных желчных кислот и каликсаренов, имеющие в молекуле от 2-х до 4-х фрагментов литохолевой кислоты. Определены константы связывания полученных лигандов с анионами органических и неорганических кислот. Поскольку холанотриазолилкаликсарены легко образуют гели и плохо кристаллизуются, был синтезирован модельный пинцерный лиганд, содержащий два метильных заместителя вместо фрагментов желчных кислот и для него получены данные РСА, что позволяет прояснить структуру связывающего центра для данных типов лигандов. С помощью медь-катализируемой реакции гидразона 3-кето-4-ен-стероидов, таких как тестостерон и холестенон получены соответствующие стероидные гем-дибромалкены с хорошими выходами (61-72%). Для синтеза стероидных ацетамидов из тетразамещенных гем-дибромалкенов (3-дибромметиленпроизводное тестостерона) и (3-дибромметиленпроизводное холестерина) была использована палладий-катализируемая реакция амидирования-гидролиза. Разработан способ синтеза бистриазолиевого лиганда, имеющего макроциклическую природу. Проведено сравнение его комплексообразующих свойств с лигандами-пинцерами. Исследованы комплексообразующие свойства тетраподальных лигандов на основе каликс[4]арена с четырьмя триазолиевыми фрагментами ("анионной губки") и исследование его комплексообразующих свойств по отношению к ряду анионов. Осуществлен синтез принципиально нового тетраподального лиганда - производного метилендифосфоновой кислоты, имеющего четыре триазолиевых (или триазольных) фрагмента, для создания "ионной губки" для анионов (или катионов). Исследована противоопухолевая активность триазолзамещенных стероидов, а также других интермедиатов стероидной природы, в том числе производных желчных кислот, полученных в работе и содержащих фрагменты азотсодержащих гетероциклов. Изучена возможность встраивания триазолзамещенного стероида (производного холестерина или желчной кислоты) в липосомы. Изучено влияние триазолилзамещенных стероидов на свойства полученных липосом. Обнаружено, что заряд липосомы меняется в зависимости от pH внешнего раствора при движении в кислую область с отрицательного на положительный. Изоэлектрическая точка соответствует значению pH = 6.2. Хотя при этом и не наблюдается разрушения или изменения размера липосом, однако, из-за изменения ориентации молекулы в липидном бислое, при изменении ее заряда могут образовываться временные дефекты, через которые инкапсулированное водорастворимое вещество может вытекать из липосомы в окружающий раствор. Данное предположение было проверено на примере инкапсулированного раствора NaCl, при этом было обнаружено его выделение во внешний раствор при переходе pH через ИЭТ. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".