ИСТИНА

Проект направлен на создание дизайн, синтез и исследование комплексообразующих свойств оригинальных полифункциональных органических хелаторов на основе полиазамакроциклов для создания модульных рекомбинантных транспортеров и фармацевтических локально действующих препаратов направленной внутриклеточной доставки радиофармпрепаратов, применяемых для диагностики и лечения опухолевых заболеваний и содержащих в своем составе радионуклиды 64Cu, 68Ga, 86Y и 111In. Данные хелаторы – прекурсоры - представляют собой макрополициклические соединения на основе тетрааза- и триазамакроциклов – циклена, циклама, триазациклононана и триазациклододекана, являющихся эффективными комплексообразующими агентами для указанных катионов. Предварительные эксперименты показали, что полиазамакроциклические комплексообразователи нетоксичны, легко растворимы в водных и водноорганических средах, обладают повышенным сродством к упомянутым радионуклидам и имеют преимущества по сравнению с известными. На первом этапе будет проведен дизайн, осуществлен синтез выбранных на этой основе макробициклических и макротрициклических соединений методами палладий-катализируемого аминирования с использованием бис(бромбензил)производных указанных полиазамакроциклов и линейными полиаминами и оксадиаминами. В результате будут получены оригинальные макрополициклы, содержащих в своем составе фрагменты циклена, циклама, кросс-сочлененных циклена и циклама, триазамакроциклов, а также дополнительные ди- и полиаминовые цепи, связанные бензильными линкерами. Данные соединения будут модифицированы флуорофорными заместителями, являющимися производными нафталина, хинолина, для экспрессного анализа местонахождения препарата в организме, также в состав данных макрополициклов будут введены карбоксиметильные поданды для увеличения растворимости в воде. Для обеспечения связывания макрополициклов с биоорганическими макромолекулами в их состав будут введены дополнительные диаминовые поданды. Проектом на каждом этапе синтеза макрополициклических лигандов, по мере усложнения их структуры за счет введения флуорофоров и подандов, предусмотрено систематическое исследование их комплексообразования с Cu(II), Ga(III), In(III), Y(III) методами ЯМР, спектрофотометрического и флуориметрического титрования, а также радиохимические эксперименты для определения радиационной устойчивости данных сложных органических молекул. В результате выполнения проекта ожидается создание ряда перспективных макроциклических прекурсоров, способных к химическому связыванию с биоорганическими макромолекулами, для дальнейшего использования при создании радиофармпрепаратов.

В ходе выполнения проекта в 2014 г. получены следующие результаты. Разработан метод получения макробициклических соединений на основе 1,4,7-триазациклононана в три стадии. На первой стадии из свободного 1,4,7-триазациклононана получают N1-дансильное производное, которое на второй стадии переводят в N1-дансил-N2,N3-ди(3-бромбензил)-замещенный триазакраун-эфир. На третьей стадии посредством палладий-катализируемого аминирования с рядом линейных оксадиаминов получают макробициклические соединения, содержащие по одному дансильному флуорофору. Начаты аналогичные исследования по модификации 1,5,9-тризациклододекана. Проведено сравнение двух способов модификации 1,4,7-триазациклононана нафталиновым и хинолиновым флуорофорами: непосредственно взаимодействием 1,4,7-триазациклононана с соответствующими галогенметильными производными и через промежуточное образование N1,N2-бензилидензамещенного 1,4,7-триазациклононана. Разработан метод синтеза макробициклических соединений на основе N,N’,N’’,N’’’-тетрабензилзамещенных циклена и циклама посредством палладий-катализируемого аминирования дибромтетрабензилпроизводных данных тетраазамакроциклов. Показана применимость данного метода для ди-, три-, тетрааминов и оксадиаминов, в ряде случаев выделены интересные макротрициклические соединения, содержащие по два цикленовых/цикламовых и полиаминовых фрагмента. Продемонстрировано протекание каталитического восстановление связи C-Br в качестве побочного процесса. Палладий-катализируемым аминированием синтезированы макробициклические соединения на основе транс-дизамещенных циклена и циклама, содержащие нафтилметильные флуорофорные спейсеры, обнаружено, что криптанды на основе циклена образуются с заметно лучшими выходами, чем криптнады на основе циклама. Проведена оптимизация условий образования транс-ди(3-бромбензил)замещенного кросс-сочлененного циклена и синтезирован ряд макротрициклов с его использованием. Разработаны методы получения N,N’,N’’,N’’’-тетразамещенных цикленов, содержащих по два бромбензильных заместителя и по два идентичных флуорофора, начато изучение условий их макроциклизации в макробициклы, несущих по два флуорофора (производные нафталина, кумарина, акридина) у атомов азота центрального тетраазамакроцила. Показано, что стандартная каталитическая система Pd(dba)2/BINAP обеспечивает образование макротрициклических соединений при взаимодействии N,N’-ди(3,5-дибромбензил) замещенных диазакраун-эфиров с оксадиаминами, в то время как применение каталитической системы Pd(dba)2/RuPhos способствует образованию изомерных трисмакроциклов в тех же реакциях. С использованием бромметиламидофосфоната начато исследование условий модификации макробициклов подандами, увеличивающими растворимость в воде. Производные циклена и циклама, содержащие различные заместители у атомов азота, а также макробицикл на основе тетрабензилциклена исследованы в качестве комплексообразователей катионов гадолиния методом ЯМР-титрования и экстрагентов ряда радиоактивных ионов (152-154Eu (III), 241Am (III), 239Pu (IV), 233U (IV), 231Pa (V))