ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
В рамках выполнения НИР «Механизмы физиологических адаптаций» получены приоритетные данные, свидетельствующие о высокой эффективности ряда эндогенных пептидных регуляторов и их синтетических аналого в качестве средств, препятствующих развитию ряда модельных патологических состояний (фетального вальпроатного синдрома; глутаматной нейротоксичности и др.). Исследование перспектив создания новых лекарственных средств на базе природных регуляторных пептидов будет продолжено.
В рамках выполнения НИР «Механизмы физиологических адаптаций» исследования проводятся по нескольким направлениям. 1. Исследования патологий развития в пренатальный и неонатальные периоды. 1.1. Показано, что однократная неонатальная нормобарическая гипоксия у белых крыс вызывает как острые (увеличение летальности, повышение уровня оксидативного стресса и содержания BDNF в мозге), так и отставленные изменения (замедление физического и моторного развития, гиперактивность, тревожность). Полученные данные подтверждают адекватность использованной модели для исследования острых и отставленных эффектов гипоксического воздействия у недоношенных новорожденных. 1.2. Неонатальное хроническое (с 3-го по 7-ой дни жизни) введение детёнышам белых крыс АВП(6-9) вызывает отставленные поведенческие эффекты. У животных на 35-39 дни жизни (препубертатный период) неонатальное введение АВП(6-9) вызывает незначительное снижение уровня тревожности, усиливает ориентировочно-исследовательскую реакцию, улучшает выработку реакции с положительным подкреплением, не влияет на выработку условной реакции активного избегания, снижает уровень депрессивности крыс. Эффекты сильнее выражены при использовании дозы 1,0 мкг/кг. 1.3. На модели фетального вальпроатного синдрома (введение высокой дозы вальпроевой кислоты на 13-й день беременности самкам белых крыс) доказана способность модифицированного С-концевого фрагмента аргинин-вазопрессина Ac-D-MPRG нормализовать ноцицепцию, снижать проявления депрессивности, улучшать показатели социального взаимодействия детенышей. В сравнении с семаксом и бета-казоморфином-7, тетрапептид в наибольшей степени оказался способен вернуть к уровню контроля объем гиппокампа, уменьшенный в результате действия вальпроата. 2. Исследования ряда механизмов, лежащих в основе регуляции выполнения некоторых физиологических функций. 2.1. С использованием модели мышей, нокаутных по гену паннексина 1 получены приоритетные данные о механизмах участия канального белка паннексина 1 в реакциях эндотелий-зависимого расслабления артерий. Показано, что паннексин 1 играет важную роль в реализации пути эндотелиального гиперполяризующего фактора путем секреции АТФ и, возможно, образования миоэндотелиальных щелевых контактов. 2.2. Впервые получены данные о нейропротекторном эффекте нового пептида-аналога привязанного лиганда PAR1, освобождаемого АРС (пептид-9 (NPNDKYEPF-амид) при глутаматной эксайтотоксичности, аналогично действию АРС. Впервые выявлено антивоспалительное действие пептид-9. Установлено, что концентрации пептида в пределах 0,1-10 мкМ являются наиболее эффективными и подавляют высвобождение гистамина тучными клетками при их активации TNFa и LPS. 2.3. На модели заживления ран эпителиального пласта показано, что протеаза АРС (1 нМ и 10 нМ) и пептид9 (10мкМ) ускоряли закрытие ран эпителиального пласта уже через 24 часа, а через 48 часов размер ран при их воздействии был в 2 раза меньше (400,5±81,2 мкм), чем в контроле (735,8±64,2 мкм). Таким образом, пептид 9 – агонист PAR1 обладает протекторными, антивоспалительными и репаративными свойствами, аналогично АРС. 2.4. Впервые в нервно-мышечных синапсах мыши обнаружена активация пептидом КГРП пресинаптических рецепторов и внутриклеточного каскада с участием ПКА, вызывающего усиление накачки АХ в везикулы. Впервые выявлено действие эндогенного АХ на пресинаптические альфа7нХР, тормозящее секрецию в регенерирующих моторных синапсах. Раскрыта способность экзогенного холина, действуя на пресианптические м-ХР, тормозить L-тип Са каналов и облегчать секрецию АХ в регенерирующих после травмы моторных синапсах мыши. 2.4. Получены пилотные данные о влиянии однократного интраназального введения четырех модифицированных фрагментов обестатина 1-4 (FNAPEP-NH2, FNAPPGP-NH2, FNAPRGP-NH2, FNAPVEP-NH2) на потребление пищи и воды, болевую чувствительность и показатели вегетативного баланса экспериментальных животных. 2.5. Показано, что холодовая акклиматизация приводит к многократному увеличению быстрого калиевого тока задержанного выпрямления (IKr), а также приблизительно двукратному увеличению фонового калиевого тока аномального выпрямления (IK1) и кальциевого тока L-типа в желудочковых и предсердных кардиомиоцитах наваги. В совокупности эти изменения приводят к полной компенсации холодовых изменений электрической активности миокарда: уровень потенциала покоя и конфигурация потенциала действия у зимней наваги при околонулевых температурах практически не отличаются от таковых у летней наваги при температуре 12°С. 2.6. Показана эффективность противосудорожного действия новой наносомальной внутривенной лекарственной формы карбамазепина. 2.7. Показано, что хроническое введение женского полового гормона эстрадиола гонадоэктомированным самкам и самцам крыс популяции Wistar не оказывает протективного действия, а потенциирует развитие гипоксической формы (кислород 10%) легочной гипертензии у самцов крыс, не влияя на развитие этого заболевания у самок. Одним из механизмов наблюдаемого явления является пол-зависимое изменение реактивности сосудов легких на сосудосуживающие факторы при действии эстрадиола 2.8. Исследовано зависимое от дозы влияние дофамина, L-дофа, а также агонистов дофаминовых рецепторов бромокриптина и апоморфина на поведение таракана Periplaneta americana в тестах «горячая камера» и «открытое поле»; показано, что в высоких дозах все препараты тормозят реакции насекомых; в малых дозах дофамин усиливал их локомоцию, а L-дофа и апоморфин – исследовательскую активность.
госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию) |
# | Сроки | Название |
4 | 1 января 2014 г.-31 декабря 2014 г. | Механизмы физиологических адаптаций |
Результаты этапа: Исследование механизмов отдаленных последствий неонатального введения селективного ингибитора обратного захвата серотонина флувоксамина показало, что в основе наблюдаемых эффектов лежат долговременные изменения функциональной активности системы биогенных аминов мозга. На модели фетального вальпроатного синдрома показана способность регуляторных пептидов семакса и бета-казоморфина-7 человека корректировать уровень болевой чувствительности, тревожности и депрессивности потомства; наиболее выраженное позитивное влияние на параметры зоосоциального взаимодействия оказал гептапептид семакс Показано, что АВП и его фрагмент АВП(6-9) обладают антидепрессантным действием и влияют на исследовательское поведение животных, но не изменяют уровень тревожности. Оба пептида улучшают обучение с отрицательным подкреплением. АВП, в отличие от АВП(6-9), ускоряет выработку рефлекса с положительным подкреплением Обнаружено влияние хронического неонатального введения аналогов ноцицептина FGGF-GP и FGGF-VGP на двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность, болевую чувствительность и способность животных к обучению. Впервые показан комплекс эффектов обестатина и его фрагментов на различные физиологические и биохимические показатели у самцов и самок крыс в норме и на фоне экспериментально вызванной повышенной массы тела. Исследовано, зависимое от дозы, влияние аналогов фрагмента ноцицептина FGGF-PGP и FGGF-VGP, а также сойморфина на поведение таракана Periplaneta americana в тестах «горячая камера» и «открытое поле»; показано, что в малых и средних дозах пептидные препараты ослабляют проявления стресс-реакции насекомых, в большой дозе – снижают их двигательную активность. Иммунизация крыс конъюгатами тиреодиных гормонов с белком-носителем приводит к образованию аутоантител к трийодтиронину и тироксину. Аутоантитела к тиреоидным гормонам, выступая в роли буферно-стабилизирующего фактора, вызывают гипертиреоидные изменения в организме животных без негативных последствий. Показаны эффекты антиоксидантов на поведенческие и биохимические признаки развития стресса. Отработаны модели (болезнь Паркинсона, алкогольная интоксикация) индукции оксидативного стресса на модели рыб. Исследование эффектов антенатального введения противосудорожного препарата вальпроата натрия на потомство крыс показало изменение морфометрических показателей, социального поведения, ухудшение обучения и структурные изменения мозга. Показано противосудорожное действие новой наносомальной внутривенной лекарственной формы карбамазепина. Исследование функциональной организации вазомоторных реакций при различных исходных состояниях сосудистого русла с использованием модели мышей, нокаутных по гену паннексина 1, показало,что в крупных артериальных сосудах мыши этот канальный белок экспрессируется преимущественно в эндотелиальных клетках и принимает участие в реализации реакций эндотелий-зависимого расслабления. Проведен анализ механизмов потенциирования женским половым гормоном эстрадиолом гипоксической формы легочной гипертонии у овариэктомированных самок крыс линии Wistar. Показано, что в изолированных сосудах малого круга кровообращения наблюдается уменьшение эндотелий-зависимых расширительных реакций, в том числе и на экзогенный эстрадиол, в отличие от изолированных сосудов большого круга кровообращения, где регистрировали потенциацию этой реакции. Наблюдаемый эффект может быть одним из механизмов увеличения степени развития легочной гипертонии Показано влияние внеклеточного никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) на потенциалы действия в различных типах рабочего миокарда, в пейсмекере и проводящей системе сердца. Исследовано распространение возбуждения в предсердиях и легочных венах крысы в нормальных условиях и при действии октанола, показано, что подавление проводимости щелевых контактов приводит к одинаковому снижению скорости проведения в предсердиях и легочных венах. Впервые установлена возможность запустить высвобождение эндогенного пептида CGRP из нервных терминалей моторных синапсов за счет выброса депонированного кальция терминалей. Показана способность эндогенного GGRP увеличивать размер кванта АХ. Впервые показана способность эндогенной и экзогенной АТФ потенцировать холинергическую передачу на постсинаптическом уровне. Впервые показана способность экзогенного холина увеличивать выброс АХ в новообразуемых регенерирующих синапсах мыши В экспериментах на тучных клетках мышей в норме и нокаутных по β -аррестину 2, обнаружено: 1) что новый синтетический пептид, агонист – рецептора PAR (АР- PAR1), подобно АРС, проявляет противовоспалительное действие, ингибируя секрецию гистамина “воспаленными” тучными клетками мышей в норме, но не нокаутных , т.е. механизмом зависимым от β -аррестина 2. 2) стабилизация воспаленных тучных клеток пептидом АР- PAR1 защищает нейроны гиппокампа от гибели, вызванной ко-культивированием их с воспаленными ТК; 3) пептид АР- PAR1, подобно АРС, защищает от апоптоза культивируемые астроциты в модели нейровоспаления. Установлено, что PGP и его ацетилированная форма (AcPGP) обладают разнонаправленным действием при воспалении - AcPGP проявлял провоспалительные свойства, в то время как PGP оказывал выраженное противовоспалительное действие. Обе формы пептида в равной степени способны препятствовать высвобождению гистамина перитонеальными тучными клетками. Результаты свидетельствуют, что, ацетилирование приводит к экспрессии у пептида провоспалительных свойств. | ||
5 | 1 января 2015 г.-31 декабря 2015 г. | Механизмы физиологических адаптаций |
Результаты этапа: |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".